肿瘤代谢重编程不仅为肿瘤细胞持续增殖提供物质和能量支持，还通过塑造肿瘤微环境深刻影响抗肿瘤免疫反应，是当前肿瘤免疫研究的重要方向。近年来，越来越多的研究表明，肿瘤组织中异常积累的脂质不仅是代谢重编程的重要产物，也是影响免疫细胞功能的重要调控因子。然而，相较于糖代谢和氨基酸代谢，人们对于免疫抑制性脂质如何在肿瘤微环境中持续富集，以及如何进一步削弱天然免疫监视能力仍缺乏系统认识。自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK 细胞）是机体先天免疫系统中最重要的细胞毒性效应细胞之一，能够在无需抗原预先致敏的情况下快速识别并清除恶性转化细胞。然而，在多数实体瘤中，NK 细胞长期处于功能受抑状态，其背后的代谢调控机制始终是肿瘤免疫领域关注的重要科学问题。
近日，免疫应答与免疫治疗全国重点实验室魏海明教授团队在Cell Reports Medicine发表题为「Inhibition of the Lipocalin-2-Phosphatidylserine Axis Restores Natural Killer Cell Immune Surveillance」的研究论文。该研究揭示，Lipocalin-2（LCN2）通过促进磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）在肿瘤微环境中的异常富集，抑制 NK 细胞免疫监视功能，从而促进肿瘤免疫逃逸；进一步发现小分子化合物 Semapimod 能够阻断 LCN2 与 PS 的相互作用，恢复 NK 细胞抗肿瘤免疫，为开发靶向肿瘤脂质代谢的新型免疫治疗策略提供了新的思路。
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https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103012
研究团队首先从肿瘤代谢与免疫浸润的关联入手，系统分析脂质代谢相关分子在肿瘤中的表达特征。通过整合公共数据库分析，并结合多种小鼠肿瘤模型进行验证，发现 LCN2 在多种实体瘤中持续高表达，其表达水平与 NK 细胞浸润减少及患者不良预后密切相关。进一步利用 Kras 驱动的自发性肺癌模型以及肺转移、皮下移植等多种肿瘤模型证实，遗传性缺失 Lcn2 能够显著抑制肿瘤生长，促进 NK 细胞浸润，提高 Granzyme B、IFN-γ 等细胞毒效应分子的表达，并恢复 NK 细胞抗肿瘤功能。这些结果提示，LCN2 可能是连接肿瘤脂质代谢异常与天然免疫抑制的重要调控分子。
进一步机制研究发现，LCN2 促进肿瘤免疫逃逸并非因为 PS 合成增加，而是由于其在肿瘤局部持续富集。代谢组学分析显示，LCN2 缺失后肿瘤组织中 PS 水平明显下降；进一步利用结构生物学及生化实验，研究团队证实 LCN2 能够直接结合 PS，并促进其在肿瘤微环境中的驻留和富集。与此同时，丝氨酸代谢持续为 PS 合成提供底物，二者共同维持了肿瘤组织中 PS 的异常积累。这一发现突破了传统上将 PS 主要视为细胞凋亡标志物的认识，揭示其作为一种功能性脂质分子，能够持续塑造肿瘤免疫抑制微环境。
既然 PS 在肿瘤组织中持续积累，那么它又是如何影响 NK 细胞功能的？研究团队进一步发现，富集于肿瘤局部的 PS 能够干扰 NK 细胞对 IL-15 信号的响应，抑制其增殖、活化及细胞毒效应分子的表达，最终削弱 NK 细胞对肿瘤细胞的免疫监视能力。增强丝氨酸代谢可进一步促进 PS 积累并加重 NK 细胞功能抑制，而阻断 PS 生成则能够有效恢复 NK 细胞抗肿瘤活性。上述结果表明，肿瘤不仅通过代谢重编程产生免疫抑制性脂质，更通过维持其在肿瘤局部持续富集，不断削弱天然免疫监视功能，为肿瘤持续进展创造有利条件。
在明确这一机制基础上，研究团队进一步探索了 LCN2-PS 相互作用的干预策略。研究发现，小分子化合物 Semapimod 能够竞争性阻断 LCN2 与 PS 结合，减少 PS 在肿瘤微环境中的异常富集。体内实验进一步证实，Semapimod 能够显著恢复 NK 细胞浸润及细胞毒功能，抑制多种小鼠肿瘤模型生长，并进一步增强免疫检查点阻断治疗的抗肿瘤效果，显示出良好的联合治疗潜力。这一研究提示，靶向肿瘤脂质微环境有望成为增强天然免疫、提高免疫治疗疗效的新策略。
综上所述，该研究围绕肿瘤天然免疫逃逸这一核心科学问题，揭示了 LCN2 通过促进 PS 在肿瘤微环境中持续富集，削弱 NK 细胞免疫监视功能并促进肿瘤进展的新机制，阐明了肿瘤脂质代谢重编程塑造免疫抑制微环境的重要作用。进一步发现的小分子抑制剂 Semapimod 能够有效阻断 LCN2 与 PS 相互作用，恢复 NK 细胞抗肿瘤功能，并增强多种抗肿瘤治疗策略的疗效。该研究不仅深化了对肿瘤代谢与天然免疫互作机制的认识，也为开发靶向肿瘤脂质代谢、恢复 NK 细胞免疫监视的新型肿瘤免疫治疗策略提供了重要理论基础和潜在干预靶点。
免疫应答与免疫治疗全国重点实验室魏海明教授、周永刚副教授为论文共通讯作者，田志刚教授、傅斌清教授、阮科教授指导研究工作，博士生秦敬坤和胡芯钰为论文共同第一作者。