肿瘤治疗面临的最大挑战在于，如何在最大程度上杀灭肿瘤细胞的同时尽可能减少对正常细胞的损伤。靶向治疗正是为应对这一挑战而发展起来的，与传统肿瘤疗法如化疗相比，其临床疗效显著提高。其中，抗体因其对靶抗原具有极高的特异性，是靶向治疗药物家族中的重要成员。

在现代肿瘤治疗领域，抗体药物已经成为精准医学的重要组成部分。过去，抗体主要被认为是免疫系统中的“识别工具”，能够寻找并结合特定抗原。而如今，经过工程化改造的抗体已经发展成为集靶向识别、免疫激活、药物递送、肿瘤杀伤于一体的多功能药物分子。

从单克隆抗体到双特异性抗体，再到抗体偶联药物（ADC）和放射性核素偶联抗体，抗体治疗正在不断突破传统免疫治疗的边界。此外，抗体片段已被开发为独立治疗药物，并用于靶向细胞疗法，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。抗体技术的进步，为患者带来了更多疗效获益，同时也提升了治疗便利性。

根据结构和作用机制，治疗性抗体可分为三种不同形式：单特异性抗体、双特异性抗体，以及药物偶联、毒素偶联或放射性同位素偶联的抗体^[1]。

一、单特异性抗体

单特异性抗体（monospecific antibody）是结构最基础的抗体形式：一个抗体分子仅识别一种特定靶点。在肿瘤治疗中，单特异性抗体主要通过以下机制发挥作用：

• 干扰生长因子受体，如干扰人表皮生长因子受体2（HER2）的生存信号；

• 激活免疫细胞，如通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）介导自然杀伤（NK）细胞杀伤，以及通过抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）介导巨噬细胞杀伤；

• 激活补体系统，通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）杀伤肿瘤细胞；

• 阻断免疫检查点，解除免疫“刹车”。肿瘤细胞常通过激活免疫检查点通路逃避免疫攻击。例如PD-1/PD-L1通路、CTLA-4通路。免疫检查点抗体能够阻断这些抑制信号，使T细胞重新恢复杀伤能力。

  
  

二、双特异性抗体

传统抗体通常只识别一个目标，而双特异性抗体（bispecific antibody）可以同时结合两个不同靶点。

大多数双特异性抗体被设计用于同时结合T细胞（即作为T细胞衔接器）和肿瘤细胞，从而引导T细胞杀灭肿瘤细胞，这种方式绕过了部分传统免疫识别限制，使T细胞能够主动寻找并杀伤肿瘤。这类抗体通常一端结合T细胞上的CD3分子；另一端结合肿瘤相关抗原。例如靶向CD3×CD20、CD3×BCMA、CD3×GPRC5D等。

非T细胞衔接型的双特异性抗体则结合肿瘤细胞表面的两种不同抗原，直接导致肿瘤细胞死亡，例如EGFR×MET双抗通过同时阻断多个肿瘤生长相关信号通路，降低癌细胞通过旁路机制逃逸治疗的可能。

三、偶联修饰型抗体（药物/毒素/放射性同位素偶联）

抗体-药物偶联物（ADC）、免疫毒素和放射性同位素偶联抗体携带毒性载荷，可增强抗体杀灭肿瘤细胞的能力。

1.抗体-药物偶联物（ADC）

代表性药物：维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）、恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）

作用机制：以IgG为骨架，共价连接细胞毒性小分子药物；抗体部分负责靶向递送，药物被肿瘤细胞内化后释放毒素，从而杀伤肿瘤细胞。

2.放射性同位素偶联抗体

代表性药物：⁹⁰Y替伊莫单抗（ibritumomab）、¹³¹I-托西莫单抗（tositumomab）

作用机制：抗体连接放射性核素（钇-90、碘-131），靶向富集于肿瘤部位后释放β射线，造成肿瘤细胞DNA损伤，从而诱导细胞死亡。

3.免疫毒素

代表性药物：莫洛妥珠单抗（Moxetumomab pasudotox）

作用机制：由抗CD22单链抗体（scFv）与铜绿假单胞菌外毒素PE38融合而成，药物被肿瘤细胞内化后释放强效细菌毒素，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

图1治疗性抗体药物分类及其结构模式图：①单特异性抗体；②双特异性抗体（T细胞衔接型、非T细胞衔接型、TCR融合分子）；③偶联修饰抗体，包括抗体药物偶联物（ADC）、放射性标记抗体与免疫毒素^[1]。

肿瘤领域的药物开发是一个艰难的过程，成功率仅为3%～7%。目前尚无专门针对肿瘤抗体疗法的细分成功率统计数据，但放眼肿瘤治疗或所有适应症，进入I期临床试验的治疗性抗体最终能够成功上市的比例约为18%^[2]。这一相对偏低的数据反映了药物开发过程中面临的诸多障碍。但依托抗体与靶点高度特异性结合的独特优势，抗体类疗法在肿瘤治疗领域仍具备巨大发展潜力。尽管挑战依然存在，但新靶点的发现以及各种新颖的设计和工程策略有望为研发中许多问题提供解决方案。近年来，经药监机构批准上市的抗肿瘤抗体药物呈现爆发式增长态势，这也将推动更多创新抗体药物管线步入临床阶段，为广大肿瘤患者带来新的治疗曙光。

郑小虎课题组供稿

参考文献：

[1]Paul, S., Konig, M.F., Pardoll, D.M. et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer 24, 399–426 (2024).