2026年6月15日，免疫应答与免疫治疗全国重点实验室（以下简称实验室）仓春蕾教授团队在《PNAS》在线发表题为“Lysosomal TMEM165 remodels calcium signaling to drive hypoxia adaptation and tumor progression”的研究论文。该研究首次鉴定溶酶体跨膜蛋白TMEM165为一种新型缺氧响应因子。TMEM165可介导钙离子由内质网向溶酶体重新分配，增加溶酶体钙储备，并通过调控AMPK‑mTOR、TFEB及ERK/p21等信号通路，促进自噬、抑制细胞衰老并驱动肿瘤进展。这项成果揭示了溶酶体钙信号介导细胞缺氧适应的新机制，为胶质瘤等缺氧相关疾病提供了潜在治疗靶点。

缺氧是组织发育、稳态维持及肿瘤发生过程中普遍存在的重要微环境因素。长期以来，HIF介导的转录调控被视为细胞适应低氧的核心机制，但细胞器如何协同参与缺氧应答，特别是细胞内钙信号网络如何被重塑，仍缺乏系统认识。溶酶体作为细胞内第二大钙储存细胞器，近年被发现在降解功能之外，还深度参与代谢调控、信号转导和自噬过程。然而，溶酶体在缺氧适应中的具体作用及其分子基础一直悬而未决。

为此，仓春蕾团队首先系统分析了缺氧条件下细胞内钙离子的动态变化。结果发现，随着氧浓度降低，内质网钙储量显著下降，而溶酶体钙储量明显增加。与此同时，缺氧促进了TFEB核转位和溶酶体生物发生。这些现象提示，缺氧能够驱动钙离子从内质网向溶酶体定向转移，从而大幅提升溶酶体的钙储备，使其成为细胞应对低氧环境的关键钙库。

进一步研究揭示，TMEM165不仅定位于高尔基体，同时也广泛分布于溶酶体膜，其表达受HIF‑1α直接转录激活。敲除TMEM165后，缺氧诱导的溶酶体钙积累几乎完全消失，而胞质钙水平则进一步升高，TFEB核转位及溶酶体生物发生也受到明显阻碍。通过溶酶体膜片钳实验，团队证实TMEM165本身具有钙转运活性，且该活性严格依赖溶酶体酸性环境。这一结果有力支持TMEM165作为H⁺/Ca²⁺交换转运蛋白，直接介导溶酶体钙离子的装载，为长期悬而未决的溶酶体钙摄取机制提供了直接证据。

在细胞命运调控层面，TMEM165介导的钙信号重塑展现出双向效应。一方面，它激活AMPK并抑制mTOR信号，同时促进TFEB入核，从而增强缺氧诱导的自噬；另一方面，它通过抑制ERK/p21及p53/p21通路，有效减轻细胞衰老。值得注意的是，无论是TMEM165失去钙转运能力，还是无法正确定位至溶酶体，其促自噬和抗衰老功能均显著减弱。这表明这些效应依赖于溶酶体钙信号，而非TMEM165在高尔基体中的经典功能。

鉴于实体瘤长期处于缺氧微环境，团队进一步评估了TMEM165在肿瘤进展中的作用。数据库分析显示，TMEM165在多种肿瘤中高表达，尤其在胶质瘤中与患者不良预后显著相关。功能实验证实，沉默TMEM165可明显抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和糖酵解代谢，阻滞细胞周期，并增强肿瘤细胞对替莫唑胺和顺铂的敏感性。在动物模型中，TMEM165缺失同样显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存时间。

综上，该研究首次将缺氧诱导的细胞器间钙离子重分布、溶酶体钙信号重塑、自噬调控与肿瘤缺氧适应串联为一个完整的信号轴，揭示了TMEM165作为溶酶体钙转运蛋白在缺氧应答中的核心地位。这一发现不仅拓展了人们对溶酶体信号功能的认知，也为缺氧相关疾病及肿瘤精准治疗提供了新的理论依据和干预策略。

实验室仓春蕾教授、曲莉丽特任副研究员、李灿军特任副研究员为本文共同通讯作者。博士生曾钰为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、合肥综合性国家科学中心大健康研究院全球选拔项目、中国科学院战略性先导科技专项等项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2532309123