机体固有免疫防线的核心——巨噬细胞，承担着吞噬病原体、清除衰老和癌变细胞并修复组织损伤的重任。巨噬细胞在行使上述功能时往往偏好不同的营养物质，采用不同的代谢模式，因此需要进行代谢重编程（Metabolic Reprogramming）。Toll样受体（TLR）信号通路在激活巨噬细胞的过程中通过多种方式调控巨噬细胞代谢模式的精准切换。

一、巨噬细胞的“静息模式”与“战斗模式”

在正常生理状态下，巨噬细胞像是值夜班的安保人员，处于一种“静息模式”，主要依赖线粒体对脂肪酸进行氧化磷酸化来维持能量供应。这种代谢模式的产能效率高，消耗较少的营养物质，依靠缓慢的代谢速度就能满足巨噬细胞的免疫监视和组织修复功能。

当细菌、病毒等病原体入侵时，巨噬细胞表面的“病原模式识别受体”TLR感知到病原体后迅速激活，促使巨噬细胞进入“战斗模式”。TLR信号通路的激活导致巨噬细胞改变其营养偏好和代谢模式：关掉依赖脂肪进行氧化磷酸化的“节能模式”，启动一个依赖葡萄糖进行有氧糖酵解的“快充模式”。尽管有氧糖酵解生成ATP的效率远低于氧化磷酸化，但其生化反应速率极快。此外，活跃的糖酵解更利于积累一些中间代谢产物，用于合成核酸、蛋白质和脂质大分子。这种代谢通路的切换，一方面满足了巨噬细胞在行使吞噬功能时的急速能量需求，另一方面也为大量产生炎症因子提供了生物大分子原料，因此是巨噬细胞发挥功能所必需的^[1]。

二、线粒体内的“交通阻塞”与“刹车系统”

巨噬细胞启动“战斗模式”后，发生代谢重编程的另一特征是线粒体三羧酸循环（TCA循环）发生了两处“交通阻塞”。在TLR信号驱动下，原本连续运转的TCA循环（柠檬酸-酮戊二酸-琥珀酸-延胡索酸-苹果酸-草酰乙酸-柠檬酸）会出现断点和分流，导致中间代谢物——琥珀酸（Succinate）和衣康酸（Itaconate）在胞内积累，并进一步作为信号分子调节巨噬细胞的功能。

首先是线粒体中琥珀酸大量积累，并外溢至细胞质中，作为信号分子竞争性抑制脯氨酸羟化酶（PHD）活性。这一过程阻止了缺氧诱导因子（HIF-1a）的降解，导致HIF-1a入核并启动糖酵解相关分子的表达，进而促进促炎因子IL-1b的释放。因此，琥珀酸的积累是巨噬细胞转换代谢模式和放大炎症反应的关键步骤。

其次是柠檬酸的分流，产生一种具有免疫调节功能的代谢物——衣康酸。衣康酸不能进入三羧酸循环参与能量代谢，但具有抑制细菌增殖的防御功能。此外，衣康酸还能激活NRF2信号通路，发挥抗氧化作用，维持组织微环境的稳态^[2]。

三、临床潜力：利用代谢开关重塑免疫微环境治疗疾病

复杂疾病的发展过程常伴随着免疫微环境的改变，TLR信号对巨噬细胞的代谢调控机制为干预相关疾病提供了新思路。

在肿瘤微环境（TME）中，实体瘤通过分泌免疫抑制性因子，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向依赖氧化磷酸化的M2型分化。这类TAMs丧失了抗肿瘤活性，还可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等加速肿瘤发展。基于此机制，目前的部分临床试验正在探索使用TLR激动剂（如TLR7/8激动剂），通过局部激活TLR通路，逆转TAMs的代谢状态，促使其恢复以糖酵解为主导的促炎表型，从而改善肿瘤微环境的免疫原性，有助于提高免疫检查点抑制剂的临床响应率^[3]。

此外，在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的病理进程中，巨噬细胞的代谢异常扮演着重要角色。肠道来源的内毒素通过门静脉进入肝脏，激活肝脏驻留巨噬细胞（Kupffercells）的TLR4通路，此过程引发的糖酵解重编程能够促进肝脏早期炎症的启动以及随后的肝脏纤维化反应。干预巨噬细胞的特定代谢节点，如抑制琥珀酸积累或者阻断衣康酸合成，有望延缓MASH的慢性炎症进展^[4]。

四、结语

从氧化磷酸化主导的基础能量代谢，到糖酵解引领的快速应答，再到TCA循环断裂与代谢信号分子释放，TLR信号通路精细地调控着巨噬细胞的营养偏好与代谢重编程，从而驱动其功能转换。巨噬细胞不仅是重要的免疫效应细胞，更是具有高度可塑性的能量代谢工厂。随着免疫代谢领域的发展，靶向调控巨噬细胞的代谢途径有望为肿瘤及代谢性疾病治疗提供更加精准的干预策略。

肖晖课题组供稿

参考文献：

[1]O'Neill, L.A.J., R.J. Kishton, and J. Rathmell, A guide to immunometabolism for immunologists. Nature Reviews Immunology, 2016. 16(9): p. 553-565.

[2]Mills, E.L., et al., Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature, 2018. 556(7699): p. 113-+.

[3]Wenes, M., et al., Macrophage Metabolism Controls Tumor Blood Vessel Morphogenesis and Metastasis. Cell Metabolism, 2016. 24(5): p. 701-715.

[4]Kazankov, K., et al., The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019. 16(3): p. 145-159.