2026年6月25日，免疫应答与免疫治疗全国重点实验室郑小虎、马洪第、魏海明等团队合作在《Cell Reports》在线发表题为“Histone lactylation-driven intratumoral IGFBP2⁺ NK cells promote tumor immune evasion”的研究论文。该研究揭示了肿瘤微环境中一类由组蛋白乳酸化驱动、表达胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）的自然杀伤（NK）细胞亚群，并阐明了其促进肿瘤免疫逃逸的全新机制，为肝癌免疫治疗提供了新的潜在靶点。

NK细胞是机体抗肿瘤免疫的重要防线，但在肿瘤微环境中，其功能常受到抑制。本研究通过单细胞测序技术，在肝癌患者的肿瘤组织中鉴定出一群细胞毒性功能受损的IGFBP2⁺ NK细胞亚群。这群细胞在肿瘤内特异性富集，且其丰度与患者的不良预后显著相关。

研究团队进一步探究了这群“功能失调”NK细胞的来源。他们发现，肝癌微环境中普遍存在的低氧（Hypoxia）是诱导NK细胞表达IGFBP2的关键因素。在低氧条件下，NK细胞通过糖酵解产生并积累大量乳酸。这些乳酸作为底物，驱动了组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化修饰（H3K18la）。这种表观遗传修饰直接作用于IGFBP2基因的启动子区域，显著增强了其转录活性，从而诱导NK细胞大量分泌IGFBP2蛋白。

机制研究表明，NK细胞分泌的IGFBP2并非直接抑制自身功能，而是通过一种“旁分泌”方式作用于邻近的肿瘤细胞。IGFBP2与肿瘤细胞表面的整合素α5β1（Integrin α5β1）受体结合，下调肿瘤细胞表面的激活配体（如MICA/B和ecto-CRT）的表达。这些配体是NK细胞等免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞的关键“信号”。通过降低这些“信号”的水平，IGFBP2⁺ NK细胞帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的监视和清除，从而促进免疫逃逸。

基于上述发现，研究团队探索了靶向IGFBP2的治疗潜力。在多种人源化肝癌小鼠模型中，使用抗体阻断IGFBP2，能够有效恢复肿瘤细胞对NK细胞介导的细胞毒性的敏感性，显著抑制肿瘤生长。更引人注目的是，将IGFBP2阻断疗法与TIM-3免疫检查点阻断疗法联用，展现出强大的协同抗肿瘤效果，能够显著延长荷瘤小鼠的生存期，为克服现有免疫检查点抑制剂耐药性提供了新的联合治疗策略。

综上所述，该研究描绘了一条从“肿瘤低氧”到“NK细胞代谢重编程”，再到“表观遗传调控”和“肿瘤免疫逃逸”的完整信号轴（Hypoxia → Lactate → H3K18la → IGFBP2 → Immune Evasion）。这项工作不仅揭示了NK细胞在肿瘤微环境中一种前所未有的促癌功能，也为开发靶向IGFBP2或其上游通路的新型免疫疗法奠定了坚实的理论基础。

实验室郑小虎教授、马洪第副教授、魏海明教授及复旦大学孙昊昱教授为本文共同通讯作者。王旭奔博士为本文第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院先导专项、国家自然科学基金、安徽省科学基金等项目资助。