NK细胞和CD8⁺ T细胞分别代表先天免疫和适应性免疫中最重要的细胞毒性效应细胞，是机体清除恶性肿瘤细胞的关键力量。然而，在肿瘤微环境中，这两类细胞常受到多种抑制性信号影响而发生功能衰竭，难以持续发挥杀伤作用。IL-12是一类能够强力激活NK细胞和T细胞、促进IFN-γ产生的经典促炎细胞因子，长期以来被认为具有重要的肿瘤免疫治疗潜力。但野生型IL-12全身给药容易引发广泛免疫激活和严重毒副作用，极大限制了其临床应用。如何将IL-12活性限制在肿瘤局部，同时精准激活肿瘤内效应淋巴细胞，是该领域亟待解决的关键问题。免疫细胞因子（immunocytokine）通过将细胞因子与具有靶向能力的抗体片段融合，为解决上述问题提供了重要思路。TIGIT是一种在肿瘤浸润NK细胞和T细胞上高表达的免疫检查点分子，与肿瘤微环境中免疫细胞耗竭密切相关。基于这一特征，研究团队设想将IL-12与抗TIGIT抗体片段相融合，一方面利用抗TIGIT组分将IL-12富集到TIGIT高表达的肿瘤浸润的杀伤性免疫细胞，另一方面同步阻断TIGIT介导的抑制信号，从而在肿瘤局部协同激活先天与适应性抗肿瘤免疫。

在该研究中，研究团队将IL-12与来源于抗TIGIT抗体13G6的单链可变片段（scFv）串联融合，构建出双功能融合蛋白T-12。体外实验表明，T-12保留了IL-12诱导NK细胞产生IFN-γ的生物学活性，同时具备与亲本抗体相当的TIGIT结合和阻断能力。体内实验表明，在多种小鼠肿瘤模型中，T-12均表现出稳定而强效的抗肿瘤作用，同时展示出优于PD-1单抗的治疗效果。

进一步对机制进行探究，与野生型IL-12相比，T-12能够显著富集于肿瘤组织；在肿瘤浸润免疫细胞中，T-12主要结合肿瘤局部的NK细胞和CD8⁺ T细胞。T-12可以促进NK细胞增殖、细胞毒功能和效应分化，显著提高肿瘤浸润CD8⁺ T细胞功能分子表达，增加抗原特异性T细胞浸润，并推动CD8⁺ T细胞向效应记忆样状态转变，进而在肿瘤微环境中同时调动先天免疫与适应性免疫来协同抗击肿瘤。安全性评价进一步显示T-12在保持强效抗肿瘤活性的同时，大幅改善了IL-12治疗的安全窗口。

综上所述，该研究通过将TIGIT检查点阻断与IL-12局部递送相结合，创制了能够同时激活NK细胞和CD8⁺ T细胞的新型免疫细胞因子T-12。T-12不仅实现了IL-12在肿瘤局部的选择性富集，还重塑了肿瘤微环境中先天免疫与适应性免疫的协同网络，在多种实体瘤、免疫检查点阻断耐受肿瘤及转移模型中展现出强效治疗作用。该工作为克服传统IL-12疗法毒性高、作用不够精准等瓶颈提供了新的解决方案，也为发展下一代靶向免疫细胞因子药物和肿瘤联合免疫治疗策略奠定了重要基础。

实验室郑小虎教授、田志刚教授、马洪第副教授及复旦大学孙昊昱教授为本文共同通讯作者。唐卯星、黄盈盈和毕嘉成为本文第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院先导专项、国家自然科学基金、安徽省科学基金等项目资助。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00293-4