在人体与肿瘤的长期博弈中，免疫系统如同精密的防御网络。当正常细胞发生癌变时，免疫系统如何及时察觉并启动防御？近年来，细胞内源性cGAS-STING天然免疫信号通路的发现为我们揭开了这一谜题[1,2]。该通路不仅在抗病毒防御中发挥关键作用，更在癌症免疫治疗领域展现出巨大潜力。
警报启动：cGAS-STING信号通路的识别机制
正常生理状态下，细胞的遗传物质（DNA）主要集中于细胞核和线粒体内[3]，细胞质中几乎不存在游离的外源性或异常内源性的双链DNA。而当病原体入侵或细胞发生癌变导致染色体不稳定时，异常的双链DNA会泄漏至细胞质中成为危险信号。
此时，细胞质中的环状GMP-AMP合成酶（cGAS）作为核心识别分子，能够特异性地结合游离的双链DNA并被激活，利用ATP和GTP合成第二信使分子2'3'-cGAMP[1,2]。该分子在细胞内快速扩散，结合并激活位于内质网膜上的干扰素基因刺激因子（STING）蛋白。激活后的STING发生构象改变并转移至高尔基体，启动下游的信号级联反应，诱导细胞产生大量I型干扰素（IFN-I）等促炎细胞因子[3]。这些细胞因子如同免疫信号，能够激活周围的免疫细胞，将原本免疫抑制的“冷肿瘤”转变为免疫活跃的“热肿瘤”(图1)。
图1：cGAS-STING信号通路感知DNA危险信号的机制图[3]
肿瘤微环境中的双向调节作用
尽管cGAS-STING信号通路具有强大的抗肿瘤潜力，但肿瘤细胞在长期进化中也发展出了多种逃逸机制。急性、强烈的DNA损伤（如放化疗）能够有效激活该通路，促进免疫细胞浸润和肿瘤杀伤。
然而，恶性肿瘤常伴随着染色体不稳定，持续释放少量微核或胞质染色质，导致STING通路慢性激活，引起持续的低水平炎症。这种持续的低水平炎症不仅无法有效招募杀伤性T细胞，反而会促进调节性T细胞（Treg细胞）的浸润，抑制抗肿瘤的免疫反应。此外，部分肿瘤细胞通过表达降解酶来清除胞内的cGAMP，使该警报系统失效。
cGAS-STING信号通路临床应用前景
基于对cGAS-STING信号通路机制的深入理解，科学家们开发了多种激活策略。目前，多种合成的环二核苷酸类似物作为STING激动剂正处于临床试验阶段，旨在肿瘤局部激活该通路，并与免疫检查点抑制剂联合应用以增强疗效[4]。
在药物递送方面，2025年麻省理工学院团队利用脂质纳米颗粒将编码cGAS的mRNA精准递送至肿瘤细胞。肿瘤细胞表达外源性cGAS后，能够持续产生cGAMP，诱导强烈的局部免疫反应，在小鼠模型中实现了部分小鼠肿瘤的完全消退[5]。此外，最新研究发现cGAS能够识别染色体外环状DNA（ecDNA），为靶向难治性肿瘤提供了新思路[6]。
总结与展望
cGAS-STING信号通路凭借其作为天然预警系统的优势，正成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。通过直接激活、间接激活、创新递送和靶向染色体外DNA等多种策略，科学家正推动该通路从基础研究向临床应用转化。未来突破将依赖于对通路机制的深入理解、药物递送技术的进步以及精准联合治疗方案的优化。
万力课题组供稿
参考文献：
1. Sun, L., et al. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science. 2013;339(6121):786-791.
2. Wu, J., et al. Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science. 2013;339(6121):826-830.
3. Motwani, M., et al. DNA sensing by the cGAS–STING pathway in health and disease. Nat. Rev. Genet. 2019;20:657-674.
4. Oh, J., et al. Abstract 4882: LCB39, a novel systemically deliverable STING agonist with strong preclinical activity and tolerability. Cancer Res. 2025;85(8_Suppl_1):4882.
5. Cryer, A., et al. Restoration of cGAS in cancer cells promotes antitumor immunity via transfer of cancer cell–generated cGAMP. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2025;122(45):e2409556122.
6. Shi, B., et al. Extrachromosomal circular DNA drives dynamic genome plasticity: emerging roles in disease progression and clinical potential. Theranostics. 2025;15(13):6387-6411.