对于许多癌症患者而言，最可怕的不是原发肿瘤本身，而是手术切除后的复发，或癌细胞扩散到身体其他部位形成转移灶。数据显示，超过90%的癌症相关死亡是由转移引起的^[1]。即便接受了规范化治疗，一些逃逸的肿瘤细胞仍可能在体内潜伏多年，等待时机卷土重来。那么，人体免疫系统中是否有一支力量，能够识别并清除这些“漏网之鱼”？近年来的研究表明，自然杀伤细胞（NK细胞）正是这样一位不容忽视的守卫者。

天生的“巡逻兵”

NK细胞是先天免疫系统的核心成员。与需要“岗前培训”（抗原预致敏）的T细胞不同，NK细胞天生具备识别异常细胞的能力——它们通过表面一系列激活性与抑制性受体的动态平衡，在体内持续巡逻，一旦发现丢失了正常身份标识（MHC-I分子）或携带了异常身份标识（比如MIC-A/B分子）的癌变细胞，便会迅速启动杀伤程序。这种快速反应的特性，使NK细胞成为肿瘤免疫监视的第一道防线。

NK细胞在控制肿瘤转移中扮演着不可替代的角色。数十年来，科学家们已明确NK细胞在清除循环肿瘤细胞（CTCs）和抑制转移灶形成中的核心作用^[2]。当癌细胞从原发肿瘤脱落进入血液循环，试图在远处建立转移灶时，NK细胞正是拦截它们的主力军。即便有部分癌细胞成功抵达远处器官，NK细胞的工作也远未结束。在潜在的转移部位如肺脏、肝脏等各种组织中，NK细胞同样进行着常态化巡逻。组织中NK细胞浸润水平越高，微小转移灶被早期清除的概率就越大，患者的复发风险降低，长期预后也因此显著改善^[3]。

肿瘤复发前线的“哨兵”

癌症复发是治疗中令人头疼的难题，许多患者即便经历了手术和化疗，体内仍可能残留少量微小残留病灶（MRD）——这些肿瘤细胞处于休眠或低增殖状态，常规手段难以将其根除。而NK细胞，正是维持肿瘤细胞休眠状态的关键力量。

一项发表于2021年的研究发现，在乳腺癌肝转移模型中，NK细胞通过分泌IFN-γ，能够将散播至肝脏的肿瘤细胞锁定在休眠状态，使其无法增殖形成转移灶。而当肝脏中的肝星状细胞被激活后，会通过特定信号分子抑制NK细胞的增殖，从而唤醒沉睡的肿瘤细胞^[4]。近期也有研究证明，聚集在肿瘤侵袭前沿的成熟NK细胞越多，患者术后复发的风险就越低，并据此建立了评估肿瘤复发风险的可靠预测系统^[5]。

这些研究共同揭示了：NK细胞的数量、活性和定位，直接决定了肿瘤是继续沉睡休眠还是走向复发转移，NK细胞是驻守在肿瘤复发和转移前线的“哨兵”。

图1 NK细胞在肝脏和肺脏巡逻以控制肿瘤远处转移^[3]

“武装升级”：NK细胞疗法的前沿突破

然而，在真实世界中，肿瘤细胞并非坐以待毙，它们会发展出各种手段来逃避免疫监视。针对肿瘤的多种逃逸机制，科学家们正在针对性地对NK细胞进行改造和武装，使其成为更强大的抗癌战士。一是松开“刹车器”——通过靶向NK细胞表面的抑制性免疫检查点，恢复其在实体瘤中的杀伤活性；二是装上“增强子”——通过大规模体内基因筛选，发现了一个能极大增强CAR-NK细胞功能的超级增强因子OR7A10，在多种实体瘤模型中实现了包括完全缓解在内的惊人效果^[6]；三是建立“兵工厂”——通过诱导多能干细胞来源的NK祖细胞疗法（iNKP），让改造后的细胞在体内持续产出成熟NK细胞长达数月，单次低剂量细胞输注即可有效清除微小残留病灶、降低复发风险^[7]。

总结与展望

从免疫监视到肿瘤休眠调控，从基础研究到基因改造的CAR-NK和iNKP细胞疗法，NK细胞抗转移、防复发的潜力正被逐步释放。它兼具现货型制备、安全性高等独特优势，有望突破T细胞疗法的部分局限。当前的核心挑战在于提升其肿瘤浸润效率、在恶劣微环境中维持其持久活性，并实现标准化、低成本生产。一旦这些瓶颈被突破，NK细胞疗法将成为抗击癌症转移与复发的核心武器，让长期带瘤无转移成为可能。

魏海明课题组林元皓供稿

参考文献

[1] Shi X, Wang X, Yao W, et al. Mechanism insights and therapeutic intervention of tumor metastasis: latest developments and perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):192.

[2] Masmoudi D, Villalba M, Alix-Panabières C. Natural killer cells: the immune frontline against circulating tumor cells. J Exp Clin Cancer Res. 2025;44(1):118.

[3] Correia AL. Locally sourced: site-specific immune barriers to metastasis. Nat Rev Immunol. 2023;23(8):522-538.

[4] Correia AL, Guimaraes JC, Auf der Maur P, et al. Hepatic stellate cellssuppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature. 2021;594(7864):566-571.

[5] Jia G, He P, Dai T, et al. Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence. Nature. 2025;640(8060):1031-1041.

[6] Yang L, Renauer PA, Tang K, et al. OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours. Nature. 2026;652(8110):740-751.

[7] Wang Z, Zhang L, Huang D, et al. Pluripotent stem cell-derived CAR-NK progenitor therapy targets minimal residual disease and prevents relapse in leukemia models. Cell Stem Cell. 2026;33(3):405-420.