在很长一段时期内，血液肿瘤的临床干预主要建立在化学或放射治疗的基础上。然而，这种策略伴随着显著的系统性毒副作用，且对于部分经历多轮复发的难治性患者而言，长期生存率难以得到有效提升。
随着肿瘤免疫学研究的深入，学界逐渐认识到：肿瘤并非单纯失控增殖的细胞克隆，而是与宿主免疫系统持续博弈、成功实现免疫逃逸的复杂生态系统。基于这一认知，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法展现出全新的干预潜力。通过基因工程手段，研究人员为患者自体T细胞导入了能够特异性识别肿瘤抗原的受体。在针对急性B淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤的临床实践中，该疗法展现出了良好的疗效[1]。
然而，真实世界随访结果表明，部分患者治疗无效以及缓解后的再次复发是目前该领域面临的主要挑战之一。基础与临床数据共同提示：仅仅赋予免疫细胞“靶向杀伤”能力，尚不足以确保其在患者体内实现长久的疾病控制。
一、跨越抗原呈递限制：CAR-T细胞的作用机制
在正常的免疫监视体系中，T细胞是清除变异细胞的核心力量。但生理状态下的T细胞受体（TCR）活化，必须依赖靶细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）来“呈递”抗原。恶性肿瘤细胞常通过下调MHC分子的表达来隐匿自身，从而规避正常的免疫识别。
CAR-T疗法的核心设计在于突破这一天然限制。该技术将人工设计的嵌合抗原受体（CAR）基因转导至患者的自体T细胞中。CAR的胞外结构域能够直接、精准地结合白血病细胞表面的特定抗原（如CD19分子），而无需MHC的参与；其胞内则整合了T细胞的激活与共刺激信号模块。
这种工程化改造赋予了免疫细胞直接锁定并裂解肿瘤细胞的能力，使得CAR-T细胞在回输患者体内后，能够绕开肿瘤常规的免疫逃避机制，迅速启动抗肿瘤效应。
二、免疫应答的过度透支：抗原驱动下的T细胞耗竭
要理解CAR-T疗法为何会在部分患者中无效或逐渐失效，需要将评估的时间维度拉长，关注免疫细胞在体内的长期生存与功能状态。
由于患者体内的肿瘤负荷较大，且肿瘤细胞持续表达靶点抗原，回输体内的CAR-T细胞被长期置于高强度的激活状态中。非生理性的持续抗原暴露，最终将其推向被称为“T细胞耗竭”（T cell exhaustion）的终末分化状态[2]。
在耗竭状态下，CAR-T细胞表面会代偿性地上调PD-1、TIM-3等抑制性受体。伴随而来的是细胞增殖能力的停滞，以及穿孔素、颗粒酶等效应分子分泌水平的下降。在长期的体内应答中，免疫细胞因慢性应激下负荷过大，逐渐丧失了维持有效免疫监视的生物学基础。
三、微环境中的代谢壁垒：限制T细胞功能的关键因素
近年来多组学技术的应用使研究者认识到：促使CAR-T细胞走向终末期耗竭的因素，不仅来源于表面抗原的持续交联，肿瘤微环境中的代谢异常同样发挥着关键作用。
过去，研究更多关注实体瘤中致密的细胞外基质，认为血液肿瘤游离于外周血，微环境相对开放。事实上，作为白血病主要发源与增殖部位的骨髓，同样是一个空间拥挤且代谢高度抑制的局部生态系统。
恶性增殖的白血病细胞具备显著的代谢重编程特征，它们在骨髓内竞争性消耗葡萄糖和谷氨酰胺等营养底物，同时向胞外排出乳酸，导致微环境长期处于低氧、酸化及营养匮乏状态。此外，微环境中的特定脂质代谢异常（如胆固醇匮乏），已被证实会诱发T细胞耗竭的发生，进而显著削弱其细胞毒性[3]。
同时，效应T细胞的活化、扩增和持续杀伤高度依赖细胞内线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）来维持能量供应。当CAR-T细胞进入代谢受抑的肿瘤微环境时，其线粒体结构极易受损，并伴随活性氧（ROS）的异常积累。代谢适应性（Metabolic fitness）的受损直接限制了免疫细胞的能量生成。缺乏充足代谢底物的支撑，免疫细胞难以抵御耗竭进程，进而显著增加了疾病复发的风险。
四、重塑微环境代谢：延缓免疫耗竭的转化实践
面对靶向识别之外的系统性限制，通过干预代谢网络来增强CAR-T细胞在微环境中的生存适应性，已成为下一代细胞治疗的重要发展方向。
在探索逆转T细胞耗竭的机制时，前沿研究揭示了一个有别于传统认知的现象。在经典免疫学框架中，白细胞介素-10（IL-10）通常被视为免疫抑制因子，主要在炎症后期下调免疫应答以避免组织损伤。然而，基础研究证实：对于处于终末期耗竭的CD8+ T细胞，IL-10发挥了关键的“代谢挽救”作用。它能够修复耗竭T细胞受损的线粒体，显著提升其氧化磷酸化水平。通过此类代谢途径的重塑，IL-10促使耗竭细胞向具备长久自我更新能力的干细胞样记忆表型（Stem-like memory T cells）转化[4]。
基于此，本实验室团队进一步开发了共表达人源IL-10的新型CAR-T细胞（META 10-19），期望细胞在进入患者体内后能够实现局部代谢的自主调节。这一临床转化成果发表于国际权威医学期刊《The Lancet Haematology》（2025）[5]。
在针对复发或难治性急性B淋巴细胞白血病患者的I期临床试验中，META 10-19展现出了独特的临床表现。在极低剂量回输（0.1×10⁶ 或 0.2×10⁶ CAR-T细胞/kg）的条件下，得益于体内扩增动力学与代谢适应性的提升，受试患者在治疗1个月后的整体客观缓解率（ORR）达到100%。同时，该疗法表现出了良好的安全性：12例受试患者均未发生3级及以上的重度细胞因子释放综合征（CRS），亦未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。该研究为复发难治患者提供了一种潜在的新型治疗策略，也初步验证了通过代谢干预延缓T细胞体内耗竭的临床转化可行性。
结语
从单纯提升受体的抗原结合能力，到解析并干预免疫系统内部的代谢适应性，细胞免疫治疗的发展历程反映了基础科学对肿瘤微环境复杂性认知的不断深化。
恶性肿瘤通过代谢重组等方式塑造着有利于自身生存的抑制性微环境。因此，未来的细胞免疫治疗在设计精准杀伤受体的同时，还需要更多地结合免疫代谢学的思路，赋予活体细胞药物感知微环境、调节局部代谢并在复杂条件下维持稳态的系统能力。这有助于进一步延长血液肿瘤患者的长期生存获益，并为未来细胞疗法克服其他类型肿瘤的代谢壁垒提供科学依据。
王兴兵课题组供稿
参考文献：
[1] Cappell KM and Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol. 2023; 20(6): 359-371.
[2] Zebley CC, Zehn D, Gottschalk S, Chi H. T cell dysfunction and therapeutic intervention in cancer. Nat Immunol. 2024;25(8):1344-1354.
[3] Yan C, Zheng L, Jiang S, et al. Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity. Cancer Cell. 2023;41(7):1276-1293.
[4] Guo Y, Xie YQ, Gao M, et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol. 2021;22(6):746-756.
[5] Xu Q, Guo Y, Gao M, et al. IL-10-expressing, anti-CD19 CAR T cells for patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: an open-label, single-arm, phase 1 study. Lancet Haematol. 2025.