肠道是人体内环境最为复杂的器官之一。它既要吸收营养物质，又要抵御入侵的病原体，同时还要与数以万亿计的共生微生物和平共处。在这一系列任务中，巨噬细胞扮演了关键角色。过去十几年，随着单细胞测序、谱系示踪和活体成像等技术的发展，我们对肠道巨噬细胞的认识已经从“一类吞噬细胞”扩展为具有高度异质性、动态变化且功能多样的细胞群体1。
发育来源：胚胎起源与骨髓补充的双重机制
传统观点认为，肠道巨噬细胞主要来源于骨髓造血干细胞。血液中的单核细胞不断迁入肠道组织，在局部微环境的影响下分化为巨噬细胞。这一过程在炎症状态下会显著增强，以应对病原体入侵。但近年的研究发现，相当一部分肠道巨噬细胞在胚胎发育阶段就已定植，并且能够不依赖成年期造血输入而长期维持。利用谱系示踪技术，研究人员在小鼠肠道中鉴定出了胚胎源巨噬细胞群体，它们主要位于黏膜深层和肌层，具有较强的自我更新能力2。相比之下，骨髓来源的单核细胞则在炎症刺激下迅速补充到黏膜浅层。这两种起源的细胞在功能上存在分工：胚胎源巨噬细胞更多参与组织修复和稳态维持，而骨髓来源巨噬细胞则主要负责病原体清除和炎症反应。这种双重起源模式为理解肠道免疫系统的稳态调控提供了新视角3,4。
功能多样性：从吞噬到调节
肠道巨噬细胞最广为人知的功能是吞噬病原体。但在健康状态下，它们更多承担的是免疫耐受的建立与维持5,6。肠道巨噬细胞通过表达高水平的抗炎因子如IL-10，并诱导调节性T细胞的分化，使免疫系统对食物抗原和共生菌保持“沉默”。这种耐受状态并非被动抑制，而是巨噬细胞不断采样肠道内容物、主动调控的结果。除了免疫调节，肠道巨噬细胞还深度参与肠道运动功能的调控。位于肌层的巨噬细胞与肠道神经元紧密相邻，它们通过分泌BMP2等分子调控平滑肌的收缩节律。动物实验显示，清除肌层巨噬细胞会导致肠道传输功能严重障碍。此外，肠道巨噬细胞还参与铁、脂质等营养物质的代谢回收，清除衰老的上皮细胞释放的代谢产物，维持局部微环境稳定。近年来，肠道巨噬细胞的代谢调控功能受到关注。它们表达多种清道夫受体和代谢相关基因，能够感应饮食成分的变化，并据此调整自身功能状态。这种“代谢感受”特性使得巨噬细胞成为连接营养、微生物群和免疫系统的关键节点。
空间定位：不同解剖位置的分工
肠道巨噬细胞并非均匀分布，而是沿着肠道的纵轴（十二指肠到结肠）和横轴（黏膜层、黏膜下层、肌层）呈现明确的空间异质性7。在黏膜层，巨噬细胞紧邻肠上皮，高表达耐受性标志物如CD163和CD206，主要负责屏障维护、上皮更新和免疫监视。在黏膜下层，巨噬细胞靠近淋巴组织，抗原提呈能力更强，更易启动适应性免疫应答。在肌层，巨噬细胞嵌入平滑肌束之间，与肠道神经元形成“免疫-神经单元”，调控肠道蠕动。近年利用空间转录组学的研究进一步揭示，不同位置的巨噬细胞在转录组水平上已发生显著分化，其功能特性与所在微环境的局部需求高度匹配。
未来研究热点
随着单细胞多组学、空间转录组学和体内谱系示踪技术的广泛应用，肠道巨噬细胞研究正进入精细化、功能化的新阶段。以下几个方向值得关注。第一，巨噬细胞与肠道菌群的互作机制。不同菌群代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸）如何被巨噬细胞感知，进而影响其炎症或耐受的表型。解析这些信号通路，有望为炎症性肠病、食物过敏和代谢性疾病提供新的干预靶点。第二，训练免疫与免疫记忆。经典免疫学认为只有适应性免疫系统具备记忆能力，但近年发现巨噬细胞在经历感染或刺激后，可通过表观遗传重塑获得“训练免疫”，对后续刺激产生更强的反应。在肠道这一持续暴露于抗原的环境中，训练免疫如何影响疾病进程，尚待深入研究。第三，巨噬细胞相关的细胞治疗。嵌合抗原受体巨噬细胞已在实体瘤治疗中进入早期临床试验。在肠道疾病领域，能否通过基因工程改造巨噬细胞，使其在炎症部位定向扩增并释放抗炎因子，是一个具有转化潜力的方向。第四，衰老与肠道巨噬细胞。老年人群肠道免疫功能下降，部分表现为巨噬细胞吞噬能力减弱、炎症表型偏移。如何逆转或延缓这一过程，实现免疫功能的年轻化，是健康老龄化研究的重要课题。
结语
从发育起源到空间定位，从免疫调节到组织稳态维持，肠道巨噬细胞展示了远超“吞噬细胞”范畴的复杂功能。它们既是免疫防御的前哨，也是维持耐受与运动的关键调节者。随着研究手段的不断进步，人们对这群细胞的认识仍在快速扩展，而这也为肠道相关疾病的诊断与治疗带来了新的可能性。
潘文课题组供稿
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