当机体出现损伤、感染或异常细胞时，免疫大军中总有一类细胞率先抵达“现场”。它们不仅承担着“清道夫”的职责，吞噬清除异物与残骸，更扮演着“指挥官”与“工程师”的角色，通过释放信号分子塑造免疫微环境，协调修复与防御。这便是巨噬细胞——先天免疫系统中的核心成员与多功能特工。然而，在肿瘤这场“持久战”中，巨噬细胞却可能被敌方“策反”，从守护者转变为帮凶。深入理解其双重特性，正成为开发新型癌症免疫疗法的关键突破口。

巨噬细胞是谁？——先天免疫的“常备军”与“多面手”

在发育过程中，巨噬细胞存在多种不同的起源。组织器官中驻留的巨噬细胞（如胚胎期已定植的库普弗细胞、小胶质细胞等）来源于卵黄囊或胎肝造血；而出生后骨髓中的造血干细胞可分化为单核细胞，经血液循环迁移至组织，进一步分化为巨噬细胞，这些细胞主要参与免疫监视、炎症反应及组织修复等过程，并可在某些条件下补充或替换部分常驻巨噬细胞^[1]，它们是机体防御的第一道防线，也是维持组织稳态的重要调节者。

巨噬细胞功能极其多样，具备强大的吞噬能力，可清除凋亡细胞、病原体及细胞碎片。更重要的是，它们具有高度的可塑性，能根据微环境信号极化为不同的功能表型，其中最为经典的划分是M1型和M2型^[2]。

巨噬细胞在肿瘤中的“双面角色”

在肿瘤发生早期，巨噬细胞通常呈现M1型极化状态。这些“正义之师”通过分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-12（IL-12）等促炎因子，激活其他免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞。它们还能通过抗原呈递作用，激活T细胞，启动特异性免疫应答，形成强大的抗肿瘤免疫反应。

然而，随着肿瘤进展，肿瘤细胞会分泌多种细胞因子，如集落刺激因子-1（CSF-1）、转化生长因子-β（TGF-β）等，将巨噬细胞“策反”为M2型。这些被“策反”的巨噬细胞，即肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），转而支持肿瘤生长。M2型巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，促进肿瘤血管新生，为肿瘤提供营养和氧气。它们还能分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，为肿瘤侵袭和转移“开路”。更令人担忧的是，M2型巨噬细胞还能抑制T细胞功能，帮助肿瘤逃避免疫监视^[3]。

巨噬细胞在肿瘤治疗中的应用前景

1．靶向TAMs的治疗策略

鉴于TAMs在肿瘤进展中的关键作用，靶向TAMs已成为肿瘤治疗的新方向。目前主要有以下几种策略：（1）抑制TAMs招募：阻断CSF-1/CSF-1R信号通路，阻断单核细胞向肿瘤组织的募集。CSF-1R抑制剂如pexidartinib已在临床试验中显示出抗肿瘤活性。阻断CCL2/CCR2信号通路与CXCL12/CXR4通路的效果也在进一步评估中。（2）重编程TAMs：通过CD40激动剂、Toll样受体激动剂等，将M2型巨噬细胞重编程为M1型，恢复其抗肿瘤功能。CD40激动剂如selicrelumab在胰腺癌等难治性肿瘤中显示出治疗潜力。（3）清除TAMs：使用双特异性抗体或抗体-药物偶联物（ADC）靶向TAMs表面标志物，如CD206、CD163等，选择性清除TAMs。

由于肿瘤免疫微环境的复杂性，单一靶向TAMs可能效果有限。因此，联合治疗策略成为研究热点。例如，TAMs靶向治疗联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），可以解除TAMs对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫反应。此外，TAMs靶向治疗联合化疗、放疗等传统治疗手段，也能产生协同抗肿瘤效应^[4]。

2．巨噬细胞免疫疗法

基于巨噬细胞的细胞免疫疗法已成为研究热点，其主要策略包括：（1）利用巨噬细胞的固有功能，如在体外进行培养扩增后回输。（2）将巨噬细胞开发为药物递送载体，用于输送小分子、核酸等治疗物质^[5]。（3）通过基因工程手段增强其靶向性。例如，构建表达嵌合抗原受体（CAR-M）的巨噬细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，CAR-M疗法在卵巢癌、乳腺癌等实体瘤的临床前研究中已显示出显著效果^[6]。

巨噬细胞，这只免疫系统的“常备多面手”在肿瘤微环境中不幸被“策反”，成为了疾病进展的重要推手。然而，也正是其复杂的可塑性和关键作用，使其成为癌症治疗中极具吸引力的靶点。从基础研究深入解析其调控网络，到临床转化中探索精准的靶向策略，围绕巨噬细胞的攻防战方兴未艾。未来，我们有望将这把“双刃剑”重新化为对抗肿瘤的利器，为癌症免疫治疗开辟全新的战场。

参考文献

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[3] Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, Taghadosi M, Esmaeili S-A, Mardani F, Seifi B, Mohammadi A, Afshari J T, Sahebkar A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018, 233(9): 6425～6440. 

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