在抗癌治疗的历史长河中，手术、放疗、化疗曾长期是“三驾马车”。近二十年来，靶向药物和免疫治疗异军突起，而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗无疑是其中最具突破性的进展之一。它被称为“活的药物”——因为它不是化学合成的分子，而是来自人体的免疫细胞，经过基因工程改造后，变成能够精准识别并攻击癌细胞的“杀手细胞”。
CAR-T细胞疗法的起源与原理
CAR-T细胞的核心理念其实并不复杂。我们体内有一类免疫细胞叫做T细胞，它们就像巡逻的士兵，能够识别并清除被病毒感染的细胞或癌细胞。但癌细胞很狡猾，常常伪装自己，让T细胞认不出来。科学家想到的办法是：从患者血液中提取T细胞，在实验室里给它们装上一个人造的“导航系统”——这个导航系统叫做嵌合抗原受体（CAR）。装上导航后，T细胞就能一眼认出癌细胞表面的特定标志物，并发动攻击。这个科学构想最早由以色列免疫学家Zelig Eshhar在20世纪80年代末提出，经过数十年反复改进，最终在2017年迎来了首款CAR-T细胞产品的上市[1]。如今，CAR-T细胞的设计仍在不断优化，比如让T细胞自己分泌辅助物质来增强战斗力，或者让它们在抑制性的肿瘤环境中依然保持活性。
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图 CAR的结构和发展历程（引自[2]）
图注：第一代CAR仅含有胞内CD3-ζ信号分子。第二代CAR在CD3-ζ分子基础上整合了共刺激区域（CD28或4-1BB）。第三代CAR（如CAR 19/22）在第二代基础上增加了两个不同的共刺激结构域（CD28-4-1BB/ICOS-4-1BB）。第四代CAR（TRUCKs或装甲型CAR）通过组成性表达细胞因子（如IL-12）增强功能。第五代CAR在第二代基础上增加了细胞因子受体（IL-2Rβ）胞内段，通过激活JAK-STAT通路促进细胞增殖。
CAR-T细胞制备模式的迭代
传统的自体CAR-T细胞制备是个性化的：从患者体内采集T细胞，在实验室完成改造和扩增后再回输。整个过程需2～4周，成本高昂。为了解决这一问题，通用型CAR-T应运而生——利用健康供体的T细胞，通过基因编辑技术敲除可能引发排异反应的关键基因，制成“现货”产品。然而，基因编辑难以达到100%的效率，残留的排异信号仍可能诱发移植物抗宿主病，同时宿主免疫系统也可能清除这些异体细胞，使其体内持久性和疗效不如自体CAR-T。另一种更具创新性的策略是体内生成CAR-T细胞：直接将携带CAR基因的病毒载体或纳米载体注入患者体内，在体内原位完成T细胞的改造，跳过体外培养环节。这一方向尚处早期研究，优势在于大幅简化流程，挑战则包括载体随机整合带来的突变风险、体内扩增不可控等。
CAR-T细胞疗法应用范围：从血液肿瘤到自身免疫病
CAR-T细胞目前最成功的应用领域是血液系统恶性肿瘤。已获批的靶点主要包括CD19（用于急性B淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤等）和BCMA（用于多发性骨髓瘤）。临床试验数据显示，复发难治性急性B淋巴细胞白血病的完全缓解率可达80%以上[3-5]，弥漫大B细胞淋巴瘤的完全缓解率约50%[1, 6-7]，而靶向BCMA的CAR-T细胞（如Carvykti）在多发性骨髓瘤中的总缓解率高达98%，完全缓解率达83%[8]。这些数字在传统治疗时代是不可想象的。
实体瘤的治疗目前仍面临较大挑战。原因包括：缺乏高度特异性的肿瘤抗原（容易误伤正常组织）；实体瘤微环境中存在大量免疫抑制因素；CAR-T细胞难以有效浸润肿瘤内部；肿瘤细胞异质性导致部分细胞不表达靶点。目前针对肝癌、胃癌、胶质母细胞瘤等实体瘤的CAR-T细胞研究虽有零星成功案例，但整体客观缓解率通常低于20%，距离临床应用仍有较大距离[9]。
近年来的一个意外突破是CAR-T细胞在自身免疫病中的尝试。系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、系统性硬化症等疾病的发病核心常为致病性B细胞产生的自身抗体，而CAR-T细胞可以靶向这些致病性B细胞而发挥作用。德国埃尔朗根大学团队率先报道，数例难治性狼疮患者在接受CD19 CAR-T治疗后，达到无药缓解超过一年，且未出现严重毒副反应。这一进展开启了CAR-T治疗自身免疫病的全新方向[10]。
上市产品与主要挑战
目前全球已有约10款CAR-T细胞产品获批，中国也自主研发了多款上市产品。然而，CAR-T细胞并非完美。其最受关注的毒副反应包括细胞因子释放综合征（表现为高烧、低血压）、神经毒性（意识模糊、谵妄等），以及近年被更多识别的血液学毒性等表现。这些不良反应多数可控，但仍是临床应用中的重要限制。此外，部分患者治疗后无应答或缓解后再次复发。原因涉及多个层面：癌细胞可通过丢失靶抗原逃逸攻击；CAR-T细胞自身可能耗竭失效；患者的肿瘤负荷、体能状态、疾病分期等临床因素也与疗效密切相关。针对这些问题，科学家正在开发比如双靶点CAR-T（同时识别两个抗原以降低逃逸风险）、细胞因子赋能型CAR-T等来提高疗效，并探索联合治疗策略。
结语
从理论构想到临床突破，从血液肿瘤扩展到自身免疫病，CAR-T细胞疗法的发展速度令人瞩目。它并非万能神药，但在特定疾病领域已经改写了治疗格局。随着技术迭代和安全管理经验的积累，这种“活的药物”有望在更广泛的疾病中造福患者。
王兴兵课题组供稿
[1]Neelapu S S, Locke F L, Bartlett N L, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2017, 377(26): 2531-44.
[2]Lu J, Jiang G. The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies [J]. Mol Cancer, 2022, 21(1): 194.
[3]Maude S L, Laetsch T W, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia [J]. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-48.
[4]Shah B D, Ghobadi A, Oluwole O O, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study [J]. Lancet, 2021, 398(10299): 491-502.
[5]Gu R, Liu F, Zou D, et al. Efficacy and safety of CD19 CAR T constructed with a new anti-CD19 chimeric antigen receptor in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia [J]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 122.
[6]Abramson J S, Palomba M L, Gordon L I, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study [J]. Lancet, 2020, 396(10254): 839-52.
[7]Schuster S J, Bishop M R, Tam C S, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2019, 380(1): 45-56.
[8]Berdeja J G, Madduri D, Usmani S Z, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study [J]. Lancet, 2021, 398(10297): 314-24.
[9]Maalej K M, Merhi M, Inchakalody V P, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances [J]. Mol Cancer, 2023, 22(1): 20.
[10]Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease - a case series with follow-up [J]. N Engl J Med, 2024, 390(8): 687-700.