癌细胞的“骨”惑：免疫微环境与骨转移的博弈
骨骼是支撑身体的“承重墙”和保护内脏的“坚硬外壳”，其内部的骨髓，更是人体最大的免疫细胞“储备库”，NK细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞存在于其中，随时准备识别异常细胞。这里不仅是全身免疫细胞的“发源地”之一，也是许多恶性肿瘤细胞最爱潜伏的“避风港”。当肿瘤遇上骨骼，一场关乎免疫系统与癌细胞的隐秘较量，便在我们的骨髓深处悄然展开。
“种子与土壤”：癌细胞为何偏爱骨骼？
早在1889年，英国外科医生斯蒂芬·佩吉特就提出了著名的“种子与土壤”假说[1]。他认为，转移并非偶然事件，而是某些肿瘤细胞（“种子”）优先生长在特定器官的微环境中（“土壤”）。骨骼，尤其是骨髓，正是那片理想的“土壤”。这里血管密集、营养丰富，还富含多种细胞因子和生长因子，为四处逃窜的肿瘤细胞提供了理想的“避风港”。
更重要的是，骨骼并非静态的支架，而是一个高度动态的免疫-干细胞微环境。在正常状态下，骨骼干细胞（SSCs）维持骨组织的修复与更新，而巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞则驻守在骨髓中，履行着免疫“监视”职责。然而，当癌细胞入侵，这一切发生了逆转[2]。
“恶性循环”：癌细胞如何劫持骨骼与免疫？
癌细胞进入骨骼后，并不会“安静”地待着。它们通过一系列分子机制，重塑骨骼微环境，将其转变为适合自身增殖的“战场”。这一过程被称为“溶骨恶性循环”[3]。首先，癌细胞通过趋化因子轴精准“归巢”至骨髓。随后，它们分泌多种因子，过度激活破骨细胞，导致骨吸收增强。骨基质被破坏时，储存在其中的生长因子被释放出来，反过来促进肿瘤细胞增殖。与此同时，持续的炎症信号抑制了成骨细胞的修复功能，使骨骼“只破不修”。这一循环一旦建立，便不断强化：骨破坏越严重，肿瘤生长越快；肿瘤越大，破骨细胞越活跃。癌细胞在骨骼中建起了一条“自助生产线”，为自己源源不断地提供生长资源。
图1：在骨转移的恶性循环中，由于骨吸收作用增强，骨的稳态状态会遭到破坏。过度活跃的破骨细胞会导致骨骼变得脆弱，容易发生病理性骨折，并且预示着更差的预后[4]。
被“带偏”的免疫系统：从守护者到帮凶
在这场博弈中，免疫系统的角色尤为关键。在健康状态下，骨髓中的免疫细胞是抗肿瘤的“前线哨兵”。但在骨转移中，癌细胞通过多种方式“重编程”免疫微环境，将其从“守护者”转变为“帮凶”。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）被诱导极化为M2型，分泌抑制性因子，压制CD8⁺ T细胞的杀伤功能。调节性T细胞（Treg）大量扩增，进一步抑制抗肿瘤免疫。髓源性抑制细胞（MDSC）也在骨微环境中大量聚集，通过多种机制“封堵”T细胞和NK细胞的活性。换句话说，本应保护骨骼的免疫系统，在癌细胞的操控下，反而成了支持肿瘤生长的“共犯”。
图2: 骨转移过程中免疫细胞、肿瘤细胞和骨细胞的相互作用[5]。
结语：让骨骼重归抗癌“主战场”
骨骼不是癌细胞的“避风港”，而应是抗癌的“主战场”。未来的治疗，将不再只是“护骨”，而是重建健康的骨免疫环境——让免疫系统恢复监视功能，让骨骼真正成为一道抵御肿瘤的坚实防线。
孙军课题组供稿
参考文献
[1] Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989;8:98–101.
[2] Alkhatib AR, Elshimy Y, Atassi B, Mohammad KS. Hematopoietic Niche Hijacking in Bone Metastases: Roles of Megakaryocytes, Erythroid Lineage Cells, and Perivascular Stromal Subsets. Biomedicines 2026; 14(1).
[3] Huang G, Hou T, Song D, Meng T. The regulatory networks and mechanisms of bone microenvironment in tumorigenesis and metastasis. J Bone Oncol 2025; 55:100729.
[4] Sana F, Logan N, Marjan R. Breast Cancer Metastasis to the Bone Microenvironment. Young Scientist Journal 2021.
[5] He N, Jiang J. Contribution of immune cells to bone metastasis pathogenesis. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13:1019864.