神经与肿瘤免疫：拨动微环境里的“隐形琴弦”
长期以来，在人类与肿瘤博弈的棋盘上，我们习惯于盯着癌细胞的疯狂扩张，或是免疫系统的奋力阻击。然而，近年来的突破性研究揭示了一个此前隐身于阴影中的“棋手”——神经系统。肿瘤并非一块麻木不仁的赘生物，它更像是一个拥有自主意识的“伪器官”，能够主动诱导神经纤维侵入，并将其改造为操控免疫系统的“隐形电缆”。
肿瘤里的“基建狂魔”：当神经纤维向癌而生
过去，传统观点认为肿瘤内部是“死寂”的，缺乏功能性神经。但随着组织透明化技术和三维成像的发展，科学家们推翻了这一认知。肿瘤细胞为了生存，会表现出惊人的“基建”能力：它们主动释放多种神经营养因子，像磁铁一样吸引周围的交感神经、副交感神经和感觉神经纤维，诱导它们呈放射状扎入瘤体内部[1]。这种“新神经生成”不仅为肿瘤细胞提供了代谢上的便利，更在肿瘤组织中建立了一个类似“指挥部”的微型枢纽，使得神经信号可以直接调控周围免疫细胞的命运[2]。
图1：神经系统与癌症之间的相互作用[2]
微环境里的“化学指挥部”：多元信号的免疫博弈
如果说神经纤维是物理层面的“电缆”，那么其中流动的信号分子就是极其精密的“通讯编码”。在肿瘤这套复杂的指挥系统下，免疫大军正面临着一场全方位的“降维打击”[3]。
1.精准的信号封锁与“消音”：神经系统释放的化学递质，如同在战场上设置了无数个“调节旋钮”。交感神经释放的去甲肾上腺素直接锁死了T细胞的杀伤火力，并招募抑制性细胞修筑起免疫防火墙；而副交感神经释放的乙酰胆碱则更为隐蔽，它能诱导巨噬细胞“反戈一击”，由卫士沦为肿瘤的帮凶。甚至连调节情绪的多巴胺与5-羟色胺，也被发现能精准调控B细胞和NK细胞的活性，从侧翼瓦解防御体系。此外，感觉神经释放的CGRP（降钙素基因相关肽）和P物质不仅传递痛觉，更是高效的“消音器”，它们能阻断树突状细胞的情报提呈，让免疫系统由于缺乏“敌军信息”而在起点就失去目标。
2.路径劫持与深层的资源掠夺：除了直接封锁信号，神经系统还通过新肽分子（如VIP和NPY）散布化学迷雾，诱导免疫细胞错误迁移，使其如同困在迷宫中，始终无法抵达肿瘤核心区域。更令人震撼的是，神经信号能直接劫持免疫细胞的代谢蓝图，通过干扰细胞对糖、脂类、甚至铁元素的利用，从能量源头上让免疫战士陷入“饥饿”与瘫痪。此外，这种调控还具有昼夜节律性，神经系统会在一天中免疫防御最薄弱的时刻，定向加强肿瘤的保护罩，使得癌细胞在生物钟的掩护下实现疯狂扩张。这种从信号封锁到资源掠夺的全方位“化学屏蔽”，正是肿瘤实现完美逃逸的关键。
临床转化：切断癌细胞的“电缆线”
既然神经系统在肿瘤免疫中扮演了如此关键的角色，那么针对神经靶点的治疗能否成为免疫治疗的新利器？目前的临床转化主要集中在以下方向：
（1）药物联用：临床试验正在探索将β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）与PD-1抑制剂联用。初步数据显示，这种组合可以改善黑色素瘤等患者的治疗响应率[4]。（2）新靶点开发：针对前述CGRP信号通路的阻断药（如瑞美吉泮），已在实验中显示出“一石二鸟”的双重作用：既能显著缓解晚期患者剧烈的癌痛，又能增强免疫治疗的疗效，重塑淋巴结的免疫稳态[5]。（3）神经阻断技术：对于神经依赖性极强的肿瘤（如胰腺癌），科学家们正在探索神经阻断技术。通过外科手术或化学消融手段，精准切断肿瘤相关的特定神经。这种“釜底抽薪”式的干预不仅能延缓肿瘤进展，还能改善局部免疫微环境的稳态[6]。
图2：临床治疗转化[7]
结语
神经系统与免疫系统的“跨界博弈”彻底改变了我们对癌症的理解。人体是一个精密的整体，抗癌不再只是细胞层面的局部战争，而是一场关乎神经、免疫乃至心理状态的全局博弈。正如我们在显微镜下看到的，拨动那些隐形的“神经琴弦”，或许就能谱写出全新的生之希望。
1.Zahalka AH, Frenette PS: Nerves in cancer. Nat Rev Cancer 2020, 20:143-157.
2.Monje M, Borniger JC, D'Silva NJ, Deneen B, Dirks PB, Fattahi F, Frenette PS, Garzia L, Gutmann DH, Hanahan D, et al: Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience. Cell 2020, 181:219-222.
3.Zhang C, Guo X, Liu P, Wang Y, Zhang J, Li L, Wu K, Xiao J, Mei Q, Wang Z: The neuro-immune axis in cancer: from mechanisms to therapeutic opportunities. J Hematol Oncol 2025, 18:93.
4.Yaniv D, Mattson B, Talbot S, Gleber-Netto FO, Amit M: Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2024, 23:780-796.
5.Zhang Y, Guo Y, Liu Z, Sun Y, Yang X, Chen M, Feng G, Lin C, Wang Y, Zhang Z, et al: Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell 2025, 188:6754-6773.e6729.
6.Zhang Y, Liao Q, Wen X, Fan J, Yuan T, Tong X, Jia R, Chai P, Fan X: Hijacking of the nervous system in cancer: mechanism and therapeutic targets. Mol Cancer 2025, 24:44.
7.Winkler F, Venkatesh HS, Amit M, Batchelor T, Demir IE, Deneen B, Gutmann DH, Hervey-Jumper S, Kuner T, Mabbott D, et al: Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell 2023, 186:1689-1707.