一、细胞死亡与疾病：阴阳相济

细胞死亡的平衡对健康至关重要，就像社会需要适当的新老更替，我们的身体也需要恰当的细胞死亡来维持正常功能。细胞死亡过少，如衰老或异常的细胞如果没有被及时清除，就可能不断积累错误，最终导致癌症、自身免疫病等。细胞死亡过多同样对机体有损伤作用，在严重感染如败血症中，大量细胞死亡会触发全身性炎症而危及生命。^[1]

二、细胞死亡的方式：多种多样的谢幕

细胞有多种不同死亡方式，包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等，它们受基因精密调控，就像不同的“删除指令”，在不同的情况下激活，执行不同的任务^[2]。

细胞凋亡可以比作一场安静而体面的告别。当细胞完成使命、出现损伤或可能对身体造成威胁时，会启动凋亡程序。整个过程由Caspase蛋白酶主导，细胞缩小、分裂成小泡（凋亡小体），随后被周围的免疫细胞悄悄清除。这种死亡方式不会引起炎症反应，就像员工退休后有序地交接工作离开。在胚胎发育过程中，凋亡帮助塑造器官形态，比如消除手指间的蹼状组织；在成年人体内，它则负责清除异常细胞（如癌前细胞），防止肿瘤发生。

与凋亡的安静不同，坏死性凋亡和焦亡更像是细胞在紧急状况下的“自我牺牲”。当在病原感染时，细胞收到TNF-α等死亡信号，激活RIPK1/3蛋白，最终激活MLKL，MLKL会在细胞膜上打孔，内部物质泄露。焦亡则是细胞感受到病原入侵时，激活胞内的gasdermin家族蛋白，活化的gasdermin蛋白能够在细胞膜上打孔，使水分等涌入胞内导致细胞破裂，同时释放细胞内容物。这些物质作为“危险信号”（DAMPs），会强烈激活免疫系统，从而招募免疫细胞前来清除感染^[3,4]。

铁死亡的过程因依赖铁的参与而得名，与前三种死亡不同，铁死亡不依赖于特定的“死亡蛋白”，而是与细胞的代谢失衡有关。细胞膜上的膜脂分子由抗氧化系统(GPX4等)保护，当抗氧化系统受损时，细胞膜上的脂质被活性氧“锈蚀”，导致膜功能受损，细胞最终崩溃。铁死亡与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、心肌梗死等^[5]。

除以上提到的细胞死亡方式外，还存在铜死亡、钠死亡等细胞死亡，各种死亡方式互相联系、互为备份，确保细胞在必要时能以最合适的方式“退场”。

图1 细胞在特定刺激下会触发不同的程序性死亡通路，如凋亡、坏死性凋亡、焦亡或铁死亡，这些通路分别由特定的关键分子触发，并具有独特的信号机制。

三、结语

细胞死亡不是终点，而是维持健康的必要过程，从安安静静的凋亡到轰轰烈烈的焦亡，每一种死亡方式都在诉说着生命维护平衡的智慧。我们正进入精准医疗的新时代，针对细胞死亡的治疗需要精细平衡，找到恰到好处的平衡点，科学家正致力于掌握这场“细胞大戏”的导演权，根据患者的基因特征和疾病特点，精确控制细胞死亡，实现真正的精准医疗^[7]。

参考文献

[1]Liu X, Xia S, Zhang Z, et al. Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(5): 384-405.

[2]Newton K, Strasser A, Kayagaki N, et al. Cell death[J]. Cell, 2024, 187(2): 235-256.

[3]Broz P, Pelegrín P, Shao F. The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 20(3): 143-157.

[4]Bai Y, Pan Y, Liu X. Mechanistic insights into gasdermin-mediated pyroptosis[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2025.

[5]Ai Y, Meng Y, Yan B, et al. The biochemical pathways of apoptotic, necroptotic, pyroptotic, and ferroptotic cell death[J]. Molecular Cell, 2024, 84(1): 170-179.

[6]Jiang S, Li H, Zhang L, et al. Generic Diagramming Platform (GDP): a comprehensive database of high-quality biomedical graphics[J]. Nucleic Acids Research, 2024, 53(D1): D1670-D1676.

[7]Hadian K, Stockwell B R. The therapeutic potential of targeting regulated non-apoptotic cell death[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2023, 22(9): 723-742.