在与癌症这场没有硝烟的战争中，人类一直在寻找能够扭转战局的“超级英雄”。近年来，CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）犹如一位英勇无畏的战士，横空出世，为癌症患者带来了前所未有的希望曙光，成为癌症治疗领域备受瞩目的焦点。
体外CAR-T（ex vivo CAR-T）细胞疗法：经验丰富的“老将”
体外CAR-T细胞疗法，是目前应用最为广泛的CAR-T疗法形式。其治疗过程主要包括以下几个关键步骤：（a）通过白细胞分离术从患者外周血中采集T细胞；（b）利用基因工程技术对T细胞进行改造，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR），这些CAR能够像雷达一样，特异性地识别癌细胞表面的“敌方标志”——抗原，让T细胞能够精准地锁定目标；（c）经过改造的T细胞会在实验室中进行大规模的“扩军”，以确保有足够的细胞用于治疗；（d）将扩增后的CAR-T细胞“军团”重新输注回患者体内，这些细胞会在体内寻找并攻击癌细胞。
体外CAR-T细胞疗法在治疗某些血液系统恶性肿瘤方面，已经取得了令人瞩目的战绩。美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年批准了首个CAR-T细胞疗法，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）[1]。此后，其他CAR-T细胞疗法也陆续获批，用于治疗成人血液癌症。研究数据显示，在接受CAR-T细胞疗法治疗的ALL患者中，有81%的患者治疗4周后体内检测不到癌细胞，这无疑是给患者们带来了巨大的鼓舞[2]。
然而，这位“老将”也并非完美无缺。其生产过程复杂且成本高昂，体外培养需严格的GMP环境及临床级试剂，生产流程长达数周，单疗程费用可达数十万美元，限制了其广泛应用。而且，CAR-T细胞疗法可能会引发一些副作用，比如细胞因子释放综合征（CRS），导致身体出现过度的炎症反应，可能会给患者带来严重的伤害。
体内CAR-T（in vivo CAR-T）细胞疗法：崭露头角的“新星”
正当体外CAR-T细胞疗法在战场上奋勇作战时，体内CAR-T细胞疗法这颗“新星”悄然崛起，为癌症治疗带来了新的思路和可能性。体内CAR-T疗法如同在患者体内建立了一座“兵工厂”，通过病毒或纳米颗粒递送系统，将CAR基因这一“生产图纸”直接导入患者体内的T细胞，使其在体内“就地改造”为CAR-T细胞。体内CAR-T疗法的关键在于如何将CAR基因这个“生产图纸”“快准稳”地送入T细胞。目前主要的递送平台包括病毒载体和纳米载体，这些载体就像是运输“生产图纸”的“快递员”。
体内CAR-T疗法的优点十分突出，让它在癌症治疗的舞台上备受关注。首先，它省去了体外培养的繁琐环节，显著缩短了治疗周期（从数周缩减至数天）并降低了成本，使更多患者得以受益于此先进疗法。其次，经体内改造的T细胞更贴近生理状态，具有更强的持久性，从而降低了T细胞耗竭的风险。此外，借助载体设计实现T细胞的特异性靶向，可减少对正常细胞的影响，降低毒性，从而避免“误伤无辜”。而且，无需进行淋巴清除化疗这一预处理步骤，即可避免由此引发的机会性感染及全身毒性风险。最后，体内CAR-T疗法能在肿瘤微环境中持续编辑并扩增，有效克服迁移与持久性不足的难题，降低癌细胞逃逸的风险。
然而，这位“新星”也面临着一些挑战。全身给药的慢病毒载体与纳米载体，在递送效率、安全性及疗效等方面存在局限，恰似快递投递过程中可能遇到的效率低、包裹丢失或送错地址等问题，亟待科学家们深入探究与改进。此外，体内CAR-T疗法仍处于研究和开发阶段，还需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性。
图1：体外（ex vivo）与体内（in vivo）CAR-T细胞生产对比[3]
挑战与展望：CAR-T细胞疗法的未来征程
CAR-T细胞疗法在过去十年中已经在癌症治疗领域取得了令人瞩目的成就，成为许多癌症患者的“生命之光”。随着技术的不断创新和突破，我们有理由相信，CAR-T细胞疗法在未来将会有更广阔的应用前景，为更多癌症患者带来治愈的希望，让癌症这个曾经令人闻风丧胆的疾病，最终成为人类可以战胜的对手。
参考：
1.Maude, S.L., et al., Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2018. 378(5): p. 439-448.
2.Grover, P., et al., Chimeric antigen receptor T-cell therapy in adults with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv, 2022. 6(5): p. 1608-1618.
3.Pinto, E., et al., From ex vivo to in vivo chimeric antigen T cells manufacturing: new horizons for CAR T-cell based therapy. J Transl Med, 2025. 23(1): p. 10.