核仁是维持细胞功能的关键结构，是rRNA合成和核糖体亚基装配的场所，决定细胞蛋白的合成及细胞稳态。核仁是细胞核内唯一没有膜包裹的亚细胞结构且随着细胞周期发生动态结构变化。目前研究表明，作为一个无膜，且高度动态变化的亚细胞结构，核仁主要通过多种生物大分子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）方式维持正常结构和功能。核仁的液-液相分离异常可导致核仁结构和功能异常，进而引发多种疾病的发生，如核仁功能减弱导致细胞生长停滞引起的退行性疾病等；核仁功能增强导致白血病等癌症的发生等。然而，作为细胞内没有膜包裹的亚细胞结构，核仁的正常液-液相分离及核仁结构是如何维持的尚不清楚。

2024年8月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦/单永礼团队在Nature Communications上发表了题为 METTL3/METTL14 maintain human nucleoli integrity by mediating SUV39H1/H2 degradation 的研究论文。该研究发现了RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14具有维持人胚胎干细胞中核仁完整性的新功能。

METTL3/METTL14是已经被证明的经典甲基转移酶复合物（MTC），通过催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A）参与多种RNA代谢过程，包括RNA稳定性、剪切、转运和翻译等过程，进而调控多种生物学过程和疾病发生。近期，MTC的非经典作用被报道，在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中MTC通过正向调节组蛋白H3上的第9位赖氨酸残基三甲基化（H3K9me3）进而调控异染色质和沉默逆转录病毒元件。

此项研究发现在人胚胎干细胞中敲除METTL3或METTL14后，并没有导致传统认为的mRNA变化，而是引起核仁结构和功能的剧烈异常，包括核仁变小、数目异常增多、rRNA合成减少、核糖体装配障碍、核仁功能异常导致的核仁应激导致的细胞生长停滞等。进一步发现，缺失METTL3或METTL14后，彻底破坏了核仁的液-液相分离，从而核仁不能形成完整且规则的由多种大分子相分离形成的正常多层级聚集体结构。随后，研究发现在METTL3/METTL14缺陷的细胞中，催化H3K9me3的甲基转移酶SUV39H1/H2蛋白显著升高，导致H3K9me3在整个核仁中积累和浸润，并损害LLPS。从机制上说，METTL3/METTL14复合物作为CRL4 E3泛素连接酶的必要接头，靶向SUV39H1/H2并促进其多泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止H3K9me3在核仁中的积累，并维持其正常的LLPS和结构。

METTL3/METTL14维持人胚胎干细胞中核仁完整性的模式图（Credit: Nature Communications）